马敬中 江 洪
摘 要 用γ-丁内酯、水杨酸酯、二酸酐与水合肼反应制备了5种酰肼中间体；用醛酮与水合肼反应制备了4种单腙；用氨基脲类、芳香胺类和上述酰肼、单腙与N，N’-二氧喹喔啉-2-甲醛反应合成了15种衍生物。用元素分析、MS、IR和HNMR对这些新衍生物的结构进行了表征，并且用这些新衍生物对鸡进行了促生长活性研究。研究结果显示5种新衍生物具有明显的促鸡生长作用，相对增重率在25%以上。
关键词 N，N'-二氧喹喔啉甲醛新衍生物；合成；结构表征；促家禽生长活性
中图分类号 S851.34+7.31
N，N’-二氧喹喔啉类化合物是研究得较早的具有抗菌活性的物质。因这一类化合物的主要特点是低毒副作用和较明显抑菌活性[1，2]，所以被广泛作为兽药[3]和医药[4]进行研究。所报道的化合物主要是N，N'-二氧喹喔啉甲酸的衍生物如酯和酰胺类化合物。其醛的衍生物，如腙、席夫碱类化合物的合成研究工作极少见报道，本文设计合成15种N，N'-二氧喹喔啉甲醛新衍生物，研究了它们的促鸡生长活性，为寻找新的药物饲料添加剂提供科学依据。
1 试验材料与方法
1.1 仪器与试剂
1．1．1 仪器
Bruker ARX-500 NMR谱仪（溶剂为F3CCO2D，DSS为内标）Elementar Vario直型元素分析仪；X4数字显微熔点仪,；日本岛津IR-453红外光谱仪（溴化钾压片法），美国Varian公司MS Saturn 2000型质谱仪。
1．1．2 试剂
2-丁烯醛、丙酮、邻-氨基苯酚、对-氨基苯酚、氨基脲、氨基硫脲、盐酸羟氨、苯肼、环己酮、γ-丁内酯、水杨醛、水杨酸甲酯、丁二酸酐、丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、85%的水合肼（w%）、95%的乙醇（w%）、DMSO（二甲基亚砜）、氨基脲、0.5mol/l的稀盐酸，以上试剂均为分析纯。
1.2 合成方法
1.2.1 中间体的合成
N，N'-二氧喹喔啉-2-甲醛的合成已另文发表[5]。
1.2.1.1 水杨醛腙的合成
将7.0ml水杨醛（约0.06mol）置于50ml烧杯中，加入约30mL95%的乙醇，烧杯置于电磁搅拌器上。开动搅拌器，一次性加入水合肼3.0ml(约0.07mol)，5～10min内缓慢产生白色沉淀。过滤沉淀，用95%乙醇重结晶，置有无水氯化钙的干燥器中干燥24h，得产品7.5g，产率91%（以水杨醛计）。
用同样的方法合成了环己酮腙、2-丁烯醛腙和丙酮腙。3种脂肪醛酮腙的乙醇溶液不用分离，直接用于目标化合物的合成。
1.2.1.2 γ-羟基丁酰肼的合成
取水合肼4ml(约0.07mol), 放入装有电磁搅拌和冰水浴的100ml的烧杯中,加入10ml乙醇稀释，开动搅拌器，取γ-丁内酯5ml（约0.06mol）分批加入烧杯中。控制加入速度使烧杯中的温度不超过10℃。加完后室温搅拌10min,有白色沉淀析出。停止搅拌，减压过滤，少量乙醇淋洗，抽滤至干，80℃烘箱烘1h，得产品5.1g。产率83%（以γ-丁内酯计）。
水杨酰肼的合成类似于γ-羟基丁酰肼的合成，在回流条件下反应，产率86%（以水杨酸甲酯计）。
1.2.1.3 邻苯二甲酸单酰肼的合成
取4.5g邻苯二甲酸酐(约0.03mol)，溶于30ml乙醇备用。取水合肼2ml(约0.035mol)置于100ml的烧杯中，用10ml乙醇稀释，将烧杯置于电磁搅拌仪上，开动搅拌仪，可适当加热（不超过40℃）。将邻苯二甲酸酐/乙醇溶液一次性加入。继续搅拌，直到有白色沉淀生成，再搅拌10min左右。停止搅拌，减压过滤，乙醇洗沉淀至滤出液无色，80℃烘箱烘2h，得产品4.6g，产率85%（以邻苯二甲酸酐计）。
用同样方法合成了丁二酸的单酰肼和丁烯二酸的单酰肼。
1.2.2 目标化合物的合成
1.2.2.1 N，N-二氧-2-喹喔啉甲醛-水杨酰腙的合成
取水杨酰肼1.3g（约0.01mol），溶解于盛有10ml DMSO/乙醇(v︰v=1︰1)混合溶剂的100ml的烧杯中，加入0.2mol/l的N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛溶液50ml，室温下电磁搅拌20min，有沉淀析出。停止搅拌，减压过滤,乙醇洗沉淀至滤出液无色，80℃烘箱烘干，得粗产品2.6g。用DMSO重结晶得纯产品。
其它N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛的酰腙：γ-羟基丁酰腙、邻苯二甲酸单酰腙、丁烯二酸单酰腙、丁二酸单酰腙和N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛的缩氨脲、缩氨硫脲、苯腙照此方法合成。
1.2.2.2 混合醛、酮双腙的合成
分别取各醛腙、酮腙（水杨醛腙、环己酮腙、丁烯醛腙、丙酮腙）的乙醇溶液（约含0.02mol腙），与25ml的N，N`-二氧-2-喹喔啉甲醛溶液（约含二氮氧化喹喔啉甲醛0.02mol）混合，电磁搅拌10～20min，减压过滤，乙醇洗涤沉淀、烘干得各种双腙。
各种双腙在DMSO中重结晶提纯后进行结构测试。
1.2.2.3 N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛-对-羟基苯胺席夫碱的合成
取对-羟基苯胺5g（约0.04mol），在100ml烧杯中加入20ml 95%的乙醇溶解。将烧杯置于电磁搅拌器上，开动搅拌器，待固体溶解后加入0.5mol/l的N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛的DMSO溶液60ml（约0.03mol）,电磁搅拌10min，有黄色沉淀析出。停止搅拌，减压过滤。滤渣用95%乙醇淋洗，至洗出液无色为止。120℃烘箱烘干得粗产品，DMSO中重结晶（120℃）两次得纯品。
N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛-邻羟基苯胺席夫碱和N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛肟照上法合成。
2 结果与讨论
2.1 新化合物的物理性质与结构表征
新化合物a～o的物理性质与结构参数如表1和2所示。
元素分析、红外光谱、质谱和核磁共振分析结果说明了合成的新衍生物结构与设计的结构一致。
2.2 影响反应的因素
γ-丁内酯是环状酯，很容易肼解,是放热反应。水合肼是双官能团化合物，γ-丁内酯的肼解如果反应条件控制不当很容易形成副产物N，N`-二酰基肼。使用过量的水合肼[n（丁内酯）︰n（水合肼）=1︰1.2]和控制反应温度在0～5℃可制得γ-羟基丁酰肼。由于水杨酸甲酯肼解活泼性低于环状内酯，只有在回流条件下才能够肼解。用乙醇作溶剂可以使水合肼和水杨酸甲酯很好混溶，也可以控制回流温度不超过80℃。由于生成的酰肼分子量增大，活泼性降低，在80℃左右不生成二酰基肼。产物水杨酰肼在乙醇中以固体形式析出。
丁二酸酐极易肼解成单酰肼，室温便可发生反应，用酸酐与稍微过量的水合肼混合可以得到产率较好的单酰肼。丁烯二酸酐和邻苯二甲酸酐要在加热条件下肼解，控制反应温度在40℃左右，以减少副产品二酰基肼的生成。三种二酸单酰肼均不溶解于乙醇。
本文合成的各种新衍生物都能够在室温下生成，以沉淀析出，而且容易分离。
3 新化合物促鸡生长活性试验
3.1 试验鸡种与方法
3.1.1 试验鸡种 湖南桃源麻黄鸡。
3.1.2 试验方法 用20d龄的健康小鸡10只一组随机分组，称重后分笼饲养。参考喹乙醇用法的有关文献[6，7]，以新化合物质量分数为1﹪的预混饲料为添加剂，与豆粕、玉米、米糠、碎米等饲料混合，每日早晚各一次喂养小鸡。取30mg添加剂/kg饲料为试验剂量，喂养期定为15d。以同样饲料不加添加剂对照喂养小鸡。试验开始时和试验结束时称量各组小鸡重量，其平均值为试验基本数据。每种新衍生物试验重复3次。
3.2 结果与分析
3.2.1 试验数据处理
试验组增重率低于对照组增重率的，表内相对增重率数值为负值；试验组增重率高于对照组增重率的，表内相对增重率数值为正值。3次试验的平均值列于表3。
3.2.2 促生长作用试验结果显示了5种新化合物：a、f、k、l、o喂养的小鸡的相对增重率在25%以上，具有明显的促生长作用，同时也揭示了N，N-二氧喹喔啉-2-甲醛衍生物具有作为促动物生长的饲料添加剂使用的潜在可能性。新化合物最佳使用剂量和毒性有待进一步研究。
4 结论
用酯、酸酐在回流下肼解可以制备酰肼中间体；用水合肼与醛酮在室温反应可以制备单腙中间体；用这些中间体、氨基脲类、羟基苯胺、苯肼、盐酸羟胺等与N，N`-二氧-2-喹喔啉甲醛在室温反应可以制备相应的N，N`-二氧-2-喹喔啉甲醛新衍生物。元素分析、红外光谱、质谱和核磁共振分析结果说明了合成的15种新衍生物结构与设计的结构一致。
5种新衍生物具有明显的促鸡生长活性，相对增重率在25%以上，实验结果揭示了N，N`-二氧喹喔啉-2-甲醛衍生物具有作为促动物生长的饲料添加剂使用的潜在可能性。
参考文献
1 李尚波，麦波，李兆仁.兽禽使用高效饲料添加剂.沈阳：辽宁科学技术出版社，2000，75～79
2 陈超然，袁宗辉.喹赛多对鱼类常见致病菌的试管内抑菌作用.华中农业大学学报，2001,20(5)：466～468
3 齐保中，孙书清.喹乙醇对彭泽鲫增重及饲料利用的影响.水产科学,2000,19(2),36～37
4 仉文升，吴艳芬,鲁伟等苯并呋咱-N-氧化物类和喹喔啉双N-氧化物类化合物的合成及其乏氧选择性细胞毒作用.中国药物化学杂志，1995,5(4)：242～244
5 马敬中，李建洪，江洪等.几种二氮氧化喹喔啉衍生物的合成及其抑菌活性研究.华中农业大学学报，2002，1，91～94
6 王铁岗.养鸡慎用喹乙醇新化合物.农村养殖技术,2002，(14).26
7 江波涛,魏立有.肉仔鸡喹乙醇中毒，养殖技术顾问,2002，(4),23
马敬中，华中农业大学理学院，博士，副教授，430070，湖北武汉。
江洪，单位及通讯地址同第一作者。
收稿日期：２００４－10－３０ |
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