唐亚丽 卢立新 王 军
摘 要 生长抑素(SS)是一种调节性抑制肽，被认为具有广泛的内分泌抑制作用。在消化系统中，由于消化食物需要能量，因而伴随也会产生大量自由基，造成对消化系统的损伤。大量资料又显示生长抑素可以防治消化系统的氧化损伤。因此可推测：消化系统内自由基的释放可通过直接或间接的途径刺激生长抑素的分泌，从而调节胃酸的释放，抑制胃肠运动，影响食物消化吸收，防治自由基对消化道的损伤。
关键词 生长抑素；消化系统；氧化；自由基；综述
中图分类号 Q575+.11
1 生长抑素
1.1 生长抑素功能及其分布
生长抑素(简称SRIF或SS)是一种环状多肽类激素，主要有两种天然存在形式，即SS-14和SS-28。最初从绵羊下丘脑组织分离而来，是在探寻生长激素释放因子的过程中偶然发现的。由于天然SS在体内半衰期极短，遂陆续开发出许多SS类似物，如奥曲肽(Octreotide, Sandostatin, sma201995)、Lanreotide(BIM23014)、Vapreotide(RC160)及TT-232等。这些多肽都有一定的生物学作用,只是各自的相关功能有所不同。
生长抑素在神经系统，包括中枢及外周神经系统胞体都有存在，在胃肠道植物神经系统、胰岛的内分泌样Ｄ细胞和胃肠道黏膜也含有生长抑素。在人类中，超过90%具有免疫反应活性的生长抑素位于黏膜内分泌样Ｄ细胞上，部分位于肠肌层神经丛。胰腺中生长抑素位于胰岛外周接近α细胞的Ｄ细胞上。
生长抑素是一种调节性抑制肽，被认为具有广泛的内分泌抑制作用，抑制生长激素、生长调节素以及多种胃肠道激素。如抑制胃酸分泌、肠道吸收、胰重碳酸盐和胰酶分泌，并能选择性降低内脏和肝门血流量。而且，生长抑素对新生组织的生长也存在一定的抑制作用。生长抑素还抑制运动功能(平滑肌收缩)，神经传递和细胞增殖等。这些广泛的抑制作用提示ＳＳ可能在体内起重要作用。
在消化系统内，生长抑素通过抑制Ｇ蛋白调节腺苷酸环化酶活性而对胃酸分泌有很强的抑制作用,它可通过以下途径来抑制胃酸分泌：①抑制胃窦Ｇ细胞释放胃泌素；②抑制肠嗜铬细胞(ＥＣＬ)释放组胺；③直接抑制壁细胞的功能。ＳＳ及其类似物不仅具有抑制胃酸分泌的作用而且能有效抑制胃蛋白酶的释放，并有助于胃肠道粘膜微循环改善及粘膜修复。
SS不仅具有抑制胃酸分泌，降低攻击因子的作用，同时还具有细胞保护作用，其水平的降低是致胃黏膜损害的因素之一。SS细胞保护机制尚不清楚,一般认为可能与下列因素有关：①刺激黏膜分泌，保护“黏液碳酸氢盐屏障”；②激活钠泵的主动运转，防止细胞内钠潴留；③刺激胃黏膜细胞DNA、RNA及蛋白质的合成；④抑制肥大细胞脱颗粒作用；⑤保护胃黏膜屏障。胃黏膜攻击因子和保护因子失衡是消化性溃疡发病的重要机制。
1.2 生长抑素受体（SSTR）
SS的生物学作用主要是通过与细胞表面的SS受体(SSTR)结合，继而活化受体后信号转导通路而产生的。目前已发现并克隆、鉴定出五种亚型,按发现的顺序分别命名为SSTR1～SSTR5，其中SSTR2又分为SSTR2A和SSTR2B。进一步的研究表明，SSTR2与胃酸分泌、组胺及胃泌素的释放等关系密切。基于SSTR各亚型氨基酸序列及配体结合的相似性，可将SSTR各亚型分为两个亚家族：SSTR2、SSTR3、SSTR5为一个亚家族,SSTR1、SSTR4为另一个亚家族。
1.3 生长抑素基因的调节因子
各种生长因子和细胞因子(如GH、IGF-1、IGF-2、IL-1、TNF-α、IL-6、INF-γ、IL-10)、糖皮质激素、雄激素、雌激素、NMDA受体激动剂等都能提高SS基因表达，而胰岛素、瘦素和TGF-β则能抑制其表达。对SS基因表达有调节作用的细胞内因子主要有Ca2+、cAMP、cGMP和NO。cAMP对SS基因表达和分泌都有促进作用，因而是调节SS功能最重要的信号转导途径。cAMP主要通过能结合43 ｋＤ核蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)的CRE诱导SS基因转录，其转录功效主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶Ａ的磷酸化而调节，而cAMP诱导的转录激活最终需要265 ｋＤ CREB结合蛋白(CBP)协调CREB与聚合酶Ⅱ复合物的作用。
2 消化系统的氧化损伤
2.1 自由基的来源
氧自由基是指分子氧还原为水的一系列单价途径中所产生的中间产物，主要包括超氧自由基(O2-·)和羟自由基(·OH)（见图1），它们与过氧化氢、单线态氧统称为活性氧。
机体内氧自由基有四种可能的来源，即黄嘌呤氧化酶、中性粒细胞、线粒体尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶及被单胺氧化酶氧化的儿茶酚胺类片段。其中，主要的是前两者。黄嘌呤氧化酶在小肠及肝脏组织中的含量都很高，它可以催化次黄嘌呤或黄嘌呤与氧反应生成黄嘌呤或尿酸盐，并产生超氧阴离子，后者又可迅速被歧化形成过氧化氢；中性粒细胞尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶可以使O2降解产生O2-·。
正常情况下，98%的氧还原为水，1%～2%的氧通过单价还原形成氧自由基。体内存在清除氧自由基的防御系统，使其生成量不至于达到损伤组织的程度。如超氧自由基可在超氧化物歧化酶的作用下生成过氧化氢，后者在过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶的催化下形成水。体内的维生素E、A、C及硒、半胱氨酸和谷胱甘肽等有清除自由基的作用，但机体清除氧自由基的能力是有限的，氧自由基产生过多时，即可造成组织损伤。
胃肠粘膜在化学物质作用或缺血等情况下，可产生大量的氧自由基。缺血时,粘膜细胞内氧化磷酸化减少，ATP生成减少。Menguy等曾报道鼠出血休克15 min后，胃粘膜内ATP减少75%，ADP减少27%，而AMP增至350%；AMP可进一步代谢为腺苷、肌甙及次黄嘌呤。另一方面，细胞能量不足时，不能维持正常的离子梯度，细胞内Ca2+增多，激活一种蛋白酶，使黄嘌呤脱氢酶快速不可逆地转变成黄嘌呤氧化酶。可见，缺血粘膜中同时有黄嘌呤氧化酶和其底物之一次黄嘌呤的聚集，当组织再灌流提供另一底物(O2)时，就可产生大量的超氧自由基(次黄嘌呤+H2O+2O2黄嘌呤氧化酶尿酸+2O2-+2H+)。超氧自由基和过氧化氢通过Haber-Weiss反应可生成细胞毒性更大的羟自由基。正常情况下，Haber-Weiss反应的速度非常缓慢。当存在金属离子时，特别是有铁离子存在的情况下，反应速度显著加速，即所谓Fenton型Haber-Weiss反应。Chiney早就证明，缺血时细胞外铁水平增加，由此可增加羟自由基的生成。此外，线粒体呼吸链受损和花生四烯酸代谢中也可产生部分氧自由基。在许多种系中,胃肠道黄嘌呤脱氢酶的含量远高于其他任何组织。故一旦有条件，胃肠粘膜将产生大量氧自由基。
2.2 消化系统的氧化损伤
2.2.1 消化性溃疡
氧自由基导致消化性溃疡的机制，目前认为很可能是氧自由基对粘膜的损伤作用。Surjit(1987)将次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶经腹腔动脉同时输入非缺血性大白鼠体内，结果发现胃粘膜红细胞丢失明显增加，与缺血再灌流时胃粘膜损伤情况类似。而且次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶同时输入引起的胃粘膜损伤可因超氧化物歧化酶(SOD)的输入而缓解，这就直接证明了氧自由基对胃粘膜的损害作用。同一实验中，作者还发现全身缺血引起的胃粘膜损害比胃局部缺血引起的粘膜损害更严重，说明胃肠外组织产生的氧自由基亦可引起胃肠粘膜损伤。Hideyuk(1987)利用酶促产生的细胞外氧自由基直接攻击体外培养的鼠粘膜细胞，也证明氧自由基可直接损害粘膜细胞。
氧自由基引起粘膜损害的机制,可能与以下两方面有关：一是脂质过氧化损害。氧自由基与膜内多价不饱和脂肪酸结合,形成多种脂质过氧化物(LPO)，导致生物膜多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失常，影响细胞膜的流动性和通透性，破坏膜上酶和受体功能，形成新的离子通道，以致大量的Ca2+内流，线粒体和溶酶体膜破坏，最后造成细胞死亡。在丙烯腈和阿期匹林等引起的胃粘膜损害和缺血再灌流引起的小肠粘膜损害中，粘膜组织中LPO产物丙二醛的含量明显增高，说明脂质过氧化参与胃肠粘膜损伤。另一方面是共价键结合性损伤。氧自由基作用于含巯基的氨基酸使蛋白质变性和酶失活；作用于辅酶使辅酶活性下降；作用于碳水化合物使表面受体改变。特别值得注意的是，氧自由基能破坏上皮间质中的透明质酸和胶原纤维网，促进粘膜损伤。
2.2.2 胃粘膜损伤
主要是由于氧气的再次介入，生成大量具有损伤作用的氧自由基而形成。主要包括以下几步：中性粒细胞黏附与血管内皮细胞→微循环障碍→胃粘膜糜烂形成，这样一种发展过程中均有氧自由基的参与。
胃肠道粘膜上皮细胞内含有大量黄嘌呤氧化脱氢酶，它是机体内氧自由基的主要来源。1981年，Granger等首先观察到猫小肠区域性缺血可引起此段小肠毛细血管通透性增加，用超氧阴离子自由基清除剂SOD可以明显减轻这种出血性小肠毛细血管损伤，提示氧自由基参与缺血性小肠损害。
2.2.3 慢性胃炎
HP(幽门螺旋杆菌)感染是慢性胃炎的主要病因,有研究显示HP感染可引起胃上皮细胞诱导型一氧化氮合酶表达升高，经抗HP治疗后迅速下降。王如华等(2004)研究结果发现慢性胃炎患者中HP阳性组血清ＮＯ含量显著高于HP阴性组，可能与HP感染引起ＮＯ产生过多有关,与上述报道相符。
近来一系列研究提示HP致病可能与氧自由基有关。Nielson等(1992)发现HP的超声分解产物对多形核白细胞和单核细胞有趋化活性。Mooney等(1991)发现HP的无细胞培养上清液可激活白细胞的氧爆发。Mai(1991)发现HP的可溶性蛋白可刺激单核-巨噬细胞产生O2-,Davies等(1994)采用化学发光法证实感染HP的胃窦粘膜活性氧明显增加,未感染的胃窦粘膜不产生可检测的活性氧,并且活性氧与组织学改变和HP感染程度相关。由此可推测活性氧在HP致病中起重要作用,白细胞可能是氧自由基的主要来源。氢离子反流可能使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。酸反流可能引起白细胞浸润,通过呼吸爆发产生氧自由基。
2.2.4 前胃弛缓
魏彦明等研究结果表明，原发性前胃弛缓中不论消化不良型前胃弛缓还是外感型前胃弛缓，均表现体内清除自由基的抗氧化酶ＳＯＤ和ＧＳＨ Ｐｘ活性降低，而由自由基引发的脂质过氧化产物ＭＤＡ含量升高。原发性前胃弛缓时血清ＳＯＤ、ＧＳＨ Ｐｘ活性降低，ＭＤＡ含量升高，说明原发性前胃弛缓时病牛体内的自由基不能被及时清除，而损伤细胞膜、线粒体、酶蛋白、ＤＮＡ等细胞器和生物大分子，其中氧自由基与细胞膜和亚细胞结构的膜磷脂中不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，生成ＭＤＡ与细胞内的生物大分子产生共价结合，改变酶、受体和ＤＮＡ等的原有结构，破坏了生物膜的完整性、通透性和流动性,造成膜功能的严重障碍，导致细胞变性、坏死。这表明前胃弛缓的病理过程中过氧化和抗氧化作用发生了异常改变，使自由基反应性增强，从而参与或加重机体细胞的损伤，这样就可能引起原发性前胃弛缓的各种病理变化，如消化吸收机能降低、免疫功能低下、胃肠等组织出现病理变化等。由此推理，自由基与原发性前胃弛缓的发生、发展存在一定的关系。
2.2.5 肿瘤
SOD、LPO是机体氧自由基代谢的主要指标。T-SOD是Mn-SOD与Cu,Zn-SOD之和。陈华东(1988)研究结果表明，胃肠恶性肿瘤患者血中T-SOD活性明显下降，LPO含量明显增高。提示机体氧自由基代谢紊乱，氧化与抗氧化作用失去平衡。而且胃肠恶性肿瘤患者血清中NO含量降低与T-SOD活性的下降呈显著的正相关。
3 生长抑素与消化系统氧化损伤
ＳＳ的生理作用与ＭＯＴ和ＧＡＳ相拮抗，能加速肠道水和电解质的吸收，帮助粘膜清除氧自由基及脂质过氧化物,从而可以抵抗上述消化系统的氧化损伤。
3.1 急性胰腺炎
唐岩等(1994)生长抑素八肽对胰腺的内分泌和外分泌均有显著的抑制作用，表现在它能抑制胰酶的分泌达到治疗急性胰腺炎的目的。
3.2 胃粘膜损伤
王刚石等(1999)采用人胃粘膜上皮细胞系ＧＥＳ-1细胞传代培养技术，利用Fe2+与Ｈ2Ｏ2反应生成的羟自由基（hydroxyl radical，·ＯＨ）建立细胞损伤模型，探讨·ＯＨ损伤人胃粘膜细胞的机制,观察生长抑素对GES-1细胞抗·ＯＨ损伤的影响。结果表明·ＯＨ可直接损伤GES-1细胞,其机制与破坏细胞的巯基稳态及加重细胞的脂质过氧化程度有关;SS可通过维持细胞的巯基稳态,部分减轻·ＯＨ所致的GES-1细胞脂质过氧化程度。
3.3 慢性胃炎及十二指肠溃疡
对成人的研究资料显示SS水平减低可能减弱粘膜抗应激、抗损伤能力,因而被视为粘膜局部的一种防御因子。吴秀英等(2000)结果提示儿童十二指肠溃疡存在SS分泌减少,使粘膜防御机能降低,从而促使溃疡形成。其研究结果也显示,慢性胃炎和十二指肠溃疡患儿的空腹血浆ＳＳ水平较正常对照组明显升高,Ｆ=15.455，Ｐ<0.01，差异有非常显著性，可能解释的是SS具有广泛的细胞保护作用，能防止氧自由基对胃粘膜的损伤，使细胞存活率、乳酸脱氢酶漏出和谷胱甘肽过氧化酶活性恢复正常，从而提示SS水平升高可能是一种自身保护性反应。
Moss等(1992)研究资料结果表明HP根除后，生长抑素mRNA水平在胃窦部、十二指肠球部均有明显增加，胃体部mRNA水平无明显变化。
3.4 癌症
周善黎等(1999)发现胃癌和食道癌病人，胃粘膜组织中SS含量明显低于正常人，浅表性胃炎及胃息肉病人含量亦减低，但不如癌症明显。
Dasgupta等(2000)发现ＳＳ的类似物ＲＣ-160可抑制口腔癌细胞的生长，而肉豆蔻酰ＲＣ-160显示出更强的抑制活性。
3.5 腹腔综合症（ACS）
Ayhan Ka?觭maza等(2003)指出腹部压（IAP）的急速增高可能会导致腹腔综合症（ACS），其中缺血/再灌注(I/R)起到很大作用。调节ACS的主要目标就是降低腹内压。奥曲肽（OCT）是人工合成的生长抑素类似物，可降低内脏灌注。研究结果表明，肾脏和肺组织中的MDA（脂质过氧化的终产物）及绿过氧化物酶（MPO：组织中嗜中性粒细胞渗透的指标）都升高了，而I/R组中谷胱甘肽（GSH：抗氧化剂）水平显著降低（P＜0.001）。而且，给予OCT的I/R组中，血清尿素氮（BUN）及血清肌氨酸酐减少。表明IAP引发机体氧化损伤，而OCT通过减少内脏灌注和控制腹部器官再灌注，可以改善再灌注引发的氧化损伤。
3.6 慢性肾衰竭（CRF）
慢性肾衰竭（CRF）是由各种肾脏疾病引起的缓慢的、进行性肾功能丧失的疾病。CRF可累及多个系统，而消化系统最易受累。消化系统症状常为尿毒症的首发症状，如恶心、上腹涨、腹泻、便秘等。France schini等(1998)观察CRF患者SS分泌细胞对糖反应缺乏和SS释放量减少。有人推测CRF患者胃黏膜病变与胃窦黏膜产生SS含量下降，对胃泌素和胃酸分泌的调节机能缺陷或减弱了胃黏膜内自由基清除酶——谷胱甘肽过氧化酶活性，导致细胞膜的脂质过氧化损伤有关。
4 生长抑素与自由基
Wong等(1996)认为活性氧和氮是细胞内信号传导媒介并可激活转录因子如NF-κB和AP-1。
而由于组织中氧过多而产生的氧自由基可使cGMP和cAMP水平提高。其机制包括：直接活化鸟苷酸环化酶和腺苷酸环化酶，或通过NO和前列腺素的增加间接活化。因此，血管内皮损伤可能与通过第二信使的内分泌信号途径活性改变有关。而在细胞周期，自由基对于cAMP依赖性蛋白激酶的调节亚基的氧化修饰可能更改cAMP结合位点。
对SS基因表达有调节作用的细胞内因子主要有Ca2+、cAMP、cGMP和NO。cAMP对SS基因表达和分泌都有促进作用,因而是调节SS功能最重要的信号转导途径。因此，氧自由基可通过提高cGMP和cAMP水平，从而提高SS水平。
Teresa Priego等(2005)发现内毒素对于下丘脑生长抑素基因表达的刺激作用不是由肾上腺皮质激素调节，而是由NO释放量增加来调节。
由于NO的受体是可溶性鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase，sGC)的亚铁血红素部分，即GUC活性中心的铁离子。结合形成的亚硝酸血红素(NO hem)影响该酶的卟啉部位产生立体变构，从而使GUC激活,这种结合与典型受体模型不同，故视NO为新型细胞信使分子。激活的GUC在Mg2+存在下使细胞内产生大量的cGMP。
同时，SS的水平有对cAMP的水平也有所影响。Charland等(2001)发现ＳＳ及其类似物与其受体结合后,通过与ＧＴＰ结合蛋白耦联，抑制腺苷酸环化酶的活性，使细胞内ｃＡＭＰ水平降低。
5 结语
在生理状态下,机体为满足消化、吸收功能,需要胃肠神经系统和多种胃肠激素的协调作用来共同完成。一方面,受餐后消化食物的影响,在胃肠神经系统作用下,GAS分泌增加,促进胃酸分泌,调节胃酸的释放,利于消化,同时食物的刺激,MOT分泌也增加,与GAS协调作用,增强胃肠运动,促使胃排空。另一方面,胃体和胃窦粘膜的生长抑素细胞释放SS,直接抑制胃酸分泌，或抑制GAS,来调节胃酸的释放,抑制胃肠运动。
在消化系统中，由于消化食物需要能量，因而伴随也会产生大量自由基，造成对消化系统的损伤。大量资料又显示生长抑素可以防治消化系统的氧化损伤。因此可推测：消化系统内自由基的释放可通过直接或间接的途径刺激生长抑素的分泌，从而调节胃酸的释放，抑制胃肠运动，影响食物消化吸收，防治自由基对消化道的损伤。
（参考文献30篇，刊略，需者可函索）
（编辑：刘敏跃，）
唐亚丽,江南大学机械工程学院包装工程系,博士,214122,江苏省无锡市蠡湖大道1800号。
卢立新、王军，单位及通讯地址同第一作者。
收稿日期：2009-10-19 |
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